## Pendahuluan: Revolusi Terapi Asam Nukleat

Bagian ini memperkenalkan Terapi Asam Nukleat (NATs) sebagai terobosan dalam pengobatan modern. NATs memanfaatkan DNA, RNA, atau senyawa terkait sebagai agen terapeutik, menargetkan akar penyebab genetik penyakit. Anda akan menemukan informasi mengenai sejarah singkat, posisi unik NATs dalam spektrum obat, signifikansinya, serta bagaimana NATs mengubah paradigma farmakologi tradisional.

Terapi Asam Nukleat (NATs) merepresentasikan sebuah terobosan fundamental dalam lanskap pengobatan modern, menawarkan pendekatan yang belum pernah ada sebelumnya untuk mengatasi berbagai penyakit. Kelas obat inovatif ini secara langsung memanfaatkan asam nukleat, baik DNA maupun RNA, atau senyawa yang berkerabat dekat sebagai agen terapeutik. Konsep dasar terapi gen, yang menjadi cikal bakal NATs, pertama kali diperkenalkan pada tahun 1990. Sejak itu, penelitian intensif telah mengubah pemahaman tentang asam nukleat menjadi entitas terapeutik mandiri.

NATs diklasifikasikan sebagai kelas obat utama ketiga setelah molekul kecil dan antibodi. Lebih dari 20 produk NATs telah disetujui sejak 1998, dengan ratusan uji klinis berlangsung, menunjukkan pertumbuhan pesat modalitas ini. Signifikansi NATs terletak pada kemampuannya mengatasi kebutuhan medis yang belum terpenuhi, termasuk kondisi "tidak dapat diobati", dengan memodulasi ekspresi gen, menstimulasi sistem imun, atau mengedit genom. Perkembangan NATs menandai pergeseran dari penargetan protein ke manipulasi langsung informasi genetik, membuka era baru kedokteran presisi.

## Prinsip Fundamental Asam Nukleat

Di bagian ini, Anda akan mempelajari dasar-dasar asam nukleat yang krusial untuk memahami cara kerja NATs. Ini mencakup struktur dasar DNA dan RNA, fungsi biologis utama mereka seperti penyimpanan informasi genetik, replikasi, transkripsi, translasi, dan regulasi gen, serta bagaimana asam nukleat berinteraksi dengan molekul biologis lainnya. Pemahaman ini penting karena NATs dirancang untuk meniru atau memodulasi proses alami sel.

### Struktur Dasar DNA dan RNA

Asam nukleat (DNA dan RNA) adalah polimer linier yang terdiri dari unit nukleotida. Setiap nukleotida memiliki gugus fosfat, basa nitrogen (Adenin, Guanin, Sitosin, Timin/Urasil), dan gula pentosa (deoksiribosa pada DNA, ribosa pada RNA). DNA membentuk heliks ganda dengan pasangan basa spesifik: A-T (atau A-U pada RNA) dan G-C.

Struktur Sederhana Pasangan Basa:

A == T (DNA) / U (RNA)
G === C

### Fungsi Biologis Asam Nukleat

- Penyimpanan Informasi Genetik: DNA menyimpan pedoman untuk produksi protein dan RNA.
- Replikasi DNA: Produksi dua molekul DNA identik untuk pembelahan sel.
- Transkripsi: Informasi DNA disalin menjadi RNA (misalnya mRNA).
- Translasi: mRNA diterjemahkan menjadi protein di ribosom.
- Regulasi Ekspresi Gen: Kontrol atas gen mana yang aktif dan kapan.

### Interaksi Asam Nukleat

Asam nukleat berinteraksi dengan protein dan ligan, yang penting untuk fungsi seluler dan pengembangan terapi. NATs sering dirancang untuk meniru atau memodulasi interaksi alami ini, memanfaatkan mekanisme seluler yang ada untuk spesifisitas tinggi dan toksisitas terbatas.

## Mekanisme Kerja Terapi Asam Nukleat

Bagian ini menjelaskan bagaimana NATs bekerja pada tingkat molekuler. Fokus utamanya adalah pada prinsip pengenalan sekuens spesifik melalui pasangan basa Watson-Crick, yang memungkinkan NATs menargetkan gen atau mRNA tertentu dengan presisi tinggi. Anda juga akan mempelajari dua mekanisme utama modulasi ekspresi gen: inhibisi (gene silencing) dan induksi produksi protein.

### Dasar Pengenalan Spesifik Sekuens

Mekanisme kerja NATs berakar pada kemampuan asam nukleat untuk mengenali dan berinteraksi secara spesifik dengan sekuens genetik target melalui pasangan basa Watson-Crick. Molekul NATs dirancang komplementer dengan DNA atau RNA target, membentuk hibrida yang spesifik dan selektif. Ini membedakan NATs dari obat konvensional.

### Modulasi Ekspresi Gen

1. Inhibisi Ekspresi DNA atau RNA (Gene Silencing/Protein Knockdown): NATs menghentikan atau mengurangi produksi protein abnormal. Contohnya adalah RNA interferensi (RNAi) dan oligonukleotida antisens (ASOs).
2. Induksi Produksi Protein (Gene Expression): NATs seperti mRNA terapeutik memicu sintesis protein baru yang bermanfaat, misalnya protein yang hilang atau sebagai antigen vaksin.

Keunggulan NATs adalah presisi molekulernya, yang mengarah pada profil keamanan lebih baik dan pengurangan efek samping, memungkinkan penanganan penyakit pada akar molekulernya.

## Jenis-Jenis Utama Terapi Asam Nukleat

Ini adalah bagian inti interaktif di mana Anda dapat menjelajahi berbagai jenis NATs. Setiap jenis memiliki mekanisme dan aplikasi unik. Gunakan tombol di bawah untuk memilih jenis NAT yang ingin Anda pelajari lebih lanjut. Bagian ini juga menyajikan linimasa persetujuan beberapa NATs penting dan grafik perbandingan jumlah NATs yang disetujui berdasarkan jenisnya.

### Linimasa Persetujuan NATs Penting

Berikut adalah linimasa yang menunjukkan beberapa tonggak penting dalam persetujuan Terapi Asam Nukleat. Klik pada setiap item untuk detail lebih lanjut.

###

### Jumlah NATs yang Disetujui berdasarkan Jenis

Grafik batang berikut memberikan gambaran visual tentang jumlah produk NATs yang telah disetujui untuk penggunaan klinis, dikategorikan berdasarkan jenisnya. Data ini mencerminkan perkembangan dan fokus dalam berbagai modalitas NATs.

### Oligonukleotida Antisens (ASOs)

ASOs adalah sekuens asam nukleat untai tunggal pendek (8-50 basa) yang berikatan dengan mRNA target. Ini dapat menyebabkan degradasi mRNA oleh RNase H atau memblokade translasi. Ada dua jenis utama: ASOs aktif enzim (bergantung RNase H) dan ASOs pengubah splicing (tidak bergantung enzim, memodifikasi splicing pre-mRNA).

#### Contoh ASOs yang Disetujui:

- Fomivirsen (VITRAVENE, 1998): Retinitis sitomegalovirus (CMV).
- Mipomersen (KYNAMRO, 2013): Hiperkolesterolemia familial homozigot (HoFH).
- Nusinersen (SPINRAZA, 2016): Atrofi otot spinal (SMA).
- Eteplirsen (EXONDYS 51, 2016), Golodirsen (VYONDYS 53, 2019), Viltolarsen (VILTEPSO, 2020), Casimersen (AMONDYS 45, 2021): Duchenne Muscular Dystrophy (DMD).
- Inotersen (TEGSEDI, 2018), Eplontersen (WAINUA, 2023): Amiloidosis transthyretin herediter (hATTR).
- Volanesorsen (WAYLIVRA, 2019): Sindrom kilomikronemia familial (FCS).

### RNA Interferensi Kecil (siRNAs)

siRNAs adalah RNA untai ganda pendek sintetik yang bekerja melalui mekanisme RNA interferensi (RNAi). Enzim Dicer memotong RNA panjang menjadi siRNA, yang kemudian masuk ke kompleks RISC. Untai antisense siRNA memandu RISC ke mRNA target, dan komponen Ago2 dari RISC membelah mRNA tersebut, menyebabkan gene silencing.

#### Contoh siRNAs yang Disetujui:

- Patisiran (Onpattro, 2018): Amiloidosis transthyretin herediter (hATTR).
- Givosiran (GIVLAARI, 2019): Porfiria hepatik akut.
- Lumasiran (OXLUMO, 2020): Hiperoksaluria primer tipe 1.
- Inclisiran (LEQVIO, 2020/2021): Hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH) atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik klinis (ASCVD).
- Vutrisiran (AMVUTTRA, 2022): hATTR.

### Aptamer

Aptamer adalah struktur DNA atau RNA tiga dimensi yang dipilih karena kemampuannya berikatan spesifik dengan target (molekul kecil atau protein). Mereka menawarkan keunggulan seperti kemudahan sintesis, ukuran kecil, dan stabilitas lebih baik dibandingkan antibodi.

#### Contoh Aptamer:

- Pegaptanib (MACUGEN, 2004): Degenerasi makula terkait usia neovaskular (AMD).
- Avacincaptad pegol (IZERVAY, 2023): Atrofi Geografis (GA).
- Aptamer nukleolin (AS1411): Menargetkan nukleolin pada sel kanker.
- Aptamer A10: Menargetkan PSMA untuk pengiriman siRNA ke sel kanker prostat.

### CpG Deoksiribonukleotida

CpG deoksiribonukleotida adalah DNA untai tunggal pendek yang memicu respons imunostimulatori dengan mengaktifkan sel dendritik dan sel B melalui reseptor Toll-like 9 (TLR9). Digunakan sebagai ajuvan untuk memperkuat respons imun.

#### Contoh CpG yang Disetujui:

- CpG 1018: Ajuvan dalam vaksin Hepatitis B HEPLISAV-B (2017).

### Terapi Gen

Terapi gen bertujuan mengoreksi gen cacat penyebab penyakit. Ini melibatkan penggantian gen rusak, penambahan gen normal, atau modifikasi regulasi gen. Pengiriman gen bisa menggunakan vektor viral (Adenovirus, Retrovirus, AAV) atau non-viral (liposom, mikroinjeksi). Potensial untuk penyakit genetik seperti fibrosis kistik, hemofilia, distrofi otot, dan anemia sel sabit, serta penyakit didapat seperti kanker.

### mRNA Terapeutik

mRNA terapeutik mengenalkan molekul mRNA ke sel untuk memicu produksi protein terapeutik baru. Sangat dikenal melalui vaksin COVID-19 berbasis mRNA (Moderna, Pfizer-BioNTech). Aplikasi lain termasuk penggantian protein, terapi kanker, dan pengobatan penyakit menular.

### CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 adalah teknologi pengeditan gen ("gunting genom") yang memungkinkan modifikasi DNA target dengan akurasi tinggi. Protein Cas9 dipandu oleh RNA panduan untuk memotong DNA, memungkinkan penghapusan, penambahan, atau penggantian gen.

#### Aplikasi CRISPR-Cas9:

- Casgevy (2023): Terapi berbasis CRISPR/Cas9 pertama yang disetujui FDA untuk penyakit sel sabit dan beta-talasemia.
- Kanker dan Penyakit Autoimun: Pengembangan terapi sel T CAR alogenik (misalnya CTX112, CTX131).
- Penyakit Kardiovaskular: Terapi pengeditan gen in vivo untuk mengurangi ekspresi protein terkait penyakit jantung.
- Penyakit Langka Lainnya: Penelitian untuk DMD, DM1, Diabetes Tipe 1, Fibrosis Kistik.

## Tantangan dan Prospek Masa Depan

Bagian ini membahas tantangan utama dalam pengembangan NATs, seperti pengiriman bertarget, stabilitas, biaya, dan imunogenisitas, serta strategi untuk mengatasinya termasuk modifikasi kimia dan sistem pengiriman inovatif. Selain itu, disajikan pula prospek cerah NATs untuk mengobati penyakit yang sulit, pengembangan vaksin cepat, dan kedokteran presisi.

### Tantangan Utama

- Pengiriman Bertarget: Kesulitan mengirim molekul asam nukleat ke sel target secara efisien karena sifat polar dan rentan degradasi.
- Stabilitas dan Penyimpanan: Banyak NATs (terutama RNA) memerlukan penyimpanan dingin.
- Toksisitas dan Efek di Luar Target: Risiko interaksi dengan sekuens non-target.
- Produksi Massal dan Biaya: Proses sintesis yang kompleks membuat terapi mahal.
- Imunogenisitas: Respons imun terhadap sistem pengiriman (misalnya vektor virus).
- Translasi Model ke Manusia: Keberhasilan pada hewan tidak selalu sama pada manusia.

### Strategi Mengatasi Tantangan

- Modifikasi Kimia: Meningkatkan stabilitas dan spesifisitas (misalnya phosphorothioate, konjugasi GalNAc).
- Sistem Pengiriman Inovatif: Nanopartikel Lipid (LNPs), vektor viral, metode non-viral (liposom).
- Kolaborasi Interdisipliner: Kemajuan ilmu material, nanoteknologi, rekayasa seluler.

### Prospek Masa Depan

NATs berpotensi mengobati penyakit yang sebelumnya "tidak dapat diobati" (penyakit Crohn, Alzheimer), memungkinkan pengembangan vaksin cepat, dan memajukan kedokteran presisi. Dengan semakin banyaknya persetujuan dan keberhasilan klinis, masa depan NATs sangat cerah.

## Kesimpulan

Bagian terakhir ini merangkum poin-poin kunci mengenai Terapi Asam Nukleat. NATs telah menjadi pilar fundamental dalam biomedis, menawarkan kemampuan untuk memanipulasi informasi genetik secara langsung. Meskipun ada tantangan, kemajuan teknologi terus mendorong potensi revolusioner NATs dalam kedokteran presisi dan personalisasi, membawa harapan baru bagi pasien di seluruh dunia.

Terapi Asam Nukleat (NATs) telah muncul sebagai pilar fundamental dalam ilmu biomedis, merepresentasikan pergeseran paradigma dalam pengobatan. Dari terapi gen pada 1990, NATs telah menjadi kelas obat utama ketiga. Kekuatan NATs terletak pada kemampuannya memanipulasi informasi genetik dan ekspresi gen secara presisi, baik untuk inhibisi protein abnormal (ASOs, siRNAs) maupun induksi protein terapeutik (mRNA), serta koreksi gen permanen (CRISPR-Cas9).

Meskipun tantangan seperti pengiriman, stabilitas, dan biaya masih ada, kemajuan dalam modifikasi kimia dan sistem pengiriman inovatif terus mengatasinya. NATs menjanjikan era baru kedokteran presisi, merevolusi cara kita mencegah, mengobati, dan menyembuhkan berbagai kondisi kesehatan.